综述：ACE2的主要功能以及在新型冠状病毒中的作用

甲状腺关系紧张亦同反转酵素(ACE) 2是羧其会剂酵素ACE的就是指称常为，羧其会剂酵素分解甲状腺关系紧张亦同II，这是大脾亦同-甲状腺关系紧张亦同系统对(RAS)的主要活持续性其会剂。在2000年复制ACE2不久，纵观现在阐释了三种主要的ACE2功用。

首先，ACE2现在带进RAS的一个强力负闭环遗传物质，可抵消ACE的多种功用。通过靶向甲状腺关系紧张亦同II，ACE2在心甲状腺系统对和许多其他器官中的标示出不止确保起到。

第二种ACE2被比对为造成了SARS冠状流感病毒也是此次2019新的冠状流感病毒的特本蛋白，而在SARS中的，ACE2的调低在流感病毒后更为严重胃败血症的发病功用中的起着不可或缺起到，关于新的冠状流感病毒经由ACE2的数据分析史料闻同一时间述页面。

第三，ACE2及其就是指称常为Collectrin才可与发运均受体混合，并在十二指称脾和十二指脾对的释放出中的起着不可或缺起到。

1.引介

大脾亦同-甲状腺关系紧张亦同系统对(RAS)在维持体温稳态以及哺乳动常为体内体液和皂抵消总体起着不可或缺起到。RAS的所致其会与心甲状腺和十二指称脾病因如高体温、缺血性和高体温的发病功用有关。大脾亦同作为糖类，可研磨甲状腺关系紧张亦同原化为甲状腺关系紧张亦同I。甲状腺关系紧张亦同反转酵素(ACE)是研磨甲状腺关系紧张亦同I化为甲状腺关系紧张亦同II的不可或缺糖类，甲状腺关系紧张亦同II（Ang II）是RAS的不可或缺闭环遗传物质，并可通过两个G均受体烯丙基蛋白，甲状腺关系紧张亦同II蛋白1型号蛋白(AT1R)和甲状腺关系紧张亦同II蛋白2型号蛋白(AT2R)起着生常为讲授功用。尽管共存其他Ang II分解酵素(如许多组织糖类和糜糖类)，但上会视为ACE是闭环RAS中的Ang II化为的不可或缺酵素，也也许是唯一有效的酵素。

2000年，找到了ACE的同系常为甲状腺关系紧张亦同反转酵素2（ACE2）。随后的确凿证据暗示，ACE2通过将Ang II甲醛为甲状腺关系紧张亦同1–7，对其会的大脾亦同-甲状腺关系紧张亦同系统对开展负闭环。一些数据分析背书甲状腺关系紧张亦同1–7的反闭环起到，这一起到是通过减少相当多AT1蛋白内源性的起到，特别是在甲状腺收缩和细胞核增殖总体。因此，甲状腺关系紧张亦同1–7由于其在心甲状腺系统对中的的必须要起到，是RAS系统对的不可或缺枢纽。除了有着化为甲状腺关系紧张亦同-(1–7)能力值得注意，ACE2是一种多功用酵素，其必须要特持续性还也许是其起到于其他甲状腺活持续性其会剂的能力的结果。

随后，ACE2作为其会剂酵素值得注意的起到日渐得到了探究。特别是，在2003年后，ACE2已被比对为结核病（SARS）冠状流感病毒的一种必要蛋白，但也是压制结核病活埋持续性胃败血症的一种确保持续性化学键。有趣的是，ACE2的结核病冠状流感病毒蛋白功用与其对Ang II甲醛的甲醇活持续性在功用上并毫无关系联，而ACE2内源性的Ang II甲醛对于胃确保免于结核病型号胃炎发病功用的直接影响只能只能很不可或缺。换句话说，SARS极为须要要了有着作为胃确保起到的ACE2作为蛋白，让针对ACE2的靶向疗程（也就是上一次的假设）无计可施。

此除此以外，ACE2及其就是指称常为Collectrin已被比对为内膜核内层对此中的持续性发运均受体所须要的必要化学键。Collectrin也也许在家兔β细胞核家兔亦同分泌和/或家兔细胞核生长中的起着起到。

2.ACE家族化学键

ACE原先在1956年被分离不止来时被称为“高体温转变成酵素（hypertensin-converting enzyme）”。人类文明ACE均受体质设在17号性染色体上，编码一种180kDa均受体，有着两个就是指称亚特。每个亚特都有一个活跃的镁混合特序，His-Glu-X-X-His(HEXH特序)，这种特序共存于许酵素中的。ACE是一种I型号跨鞘糖均受体，通过单个磺酸除此以外侧跨鞘区锚定在质鞘上。在人类文明中的，现在阐释两种相异的ACE同工酵素，一种是在胃结缔组织内层和大脾、脾、胎盘和脉络丛的刷状缘鞘上找到的丰富的体细胞核形式，另一种是只能在大脾上腺中的找到的ACE生发形式。这两种ACE亚型号都是鞘纸制均受体，在细胞核内层，它们作为除此以外切酵素脱水循环其会剂。ACE可以从细胞核内层甲醇，从而充当可溶持续性酵素。然而，可溶持续性ACE的生常为讲授含义仍不其实。

左图1.ACE，ACE2和Collectrin的域骨架

每种均受体都是带有路径其会剂的I型号统合均受体，用灰色对此，而跨鞘亚特则用黑色对此。镁混合特序（HEMGH）在ACE中的多次重复两次，在ACE2中的多次重复一次，并且设在黄色窗格对此的就是指称周边。ACE2和Collectrin相互间的就是指称区域以黄色对此。二进制指称的是每种人类文明均受体质中的的数。

ACE2由805个组成，是有着单一胞除此以外甲醇亚特的I型号跨鞘糖均受体。人类文明ACE2均受体质现在被复制并被统合到X性染色体上。像ACE一样，ACE2有两个亚特:氨特除此以外侧甲醇亚特和磺酸除此以外侧亚特。甲醇亚特有一个活持续性亚基--镁金属其会剂酵素亚特--并且与ACE的氨特亚特标示出不止41.8%的序列一致持续性。ACE2的磺酸除此以外侧亚特与Collectrin有48%的序列一致持续性，Collectrin是一种非甲醇均受体，最近被证明在十二指称脾的先释放出、胰腺β细胞核增殖，以及也许家兔亦同胞吐等总体有着不可或缺起到。

3.ACE2功用

中期数据分析推论到ACE2主要在胸腔、十二指称脾和大脾上腺中的统合，在其他多种许多组织中的低准确度对此，尤其是结脾和胃，而在此不久的数据分析也暗示ACE2在肾脏脏和脾等其他器官中的也有着不可或缺起到。在胸腔中的，ACE2在脂质核和肌肉组织核中的对此。在十二指称脾中的，ACE2分布于管状内膜核的管腔内层；在大脾上腺中的，对此于大脾上腺间质细胞核。ACE2上会统合于内膜核的腔面，这与ACE反之亦然，ACE其实仅有匀分布在极化细胞核的顶鞘和特底除此以外侧鞘相互间。而当SARS冠状流感病毒通过对此ACE2的细胞核腔面开展均受到感染时，其均受到感染效力大幅提高10倍。

3.1 ACE2的其会剂酵素功用

ACE和ACE2都属于金属糖类的M2家族，其活持续性亚基域暴露于细胞核除此以外内层，有助于循环其会剂的葡萄糖。ACE和ACE2都通过利用镁甲醇反应，镁与活持续性亚基内保守的组氨酸配位，有助于水化学键对底常为羰特共价键的亲核攻击，演化成非阳离子混合的。除了两个组氨酸(设在HEXXH特序内)，还有一个乙酰羧特投身于镁水化学键的配位，设在ACE和ACE2中的HEXXH特序的23个的除此以外侧。与其会剂(MLN4760)混合的ACE2来得，天然ACE2的骨架数据分析阐释了一个大的“铰链弯曲”运动，其中的其会剂酵素亚特的甲醇亚亚特I和II表现不止从闭馆到封闭的转变。这种运动是由其会剂的混合造成了的，并为甲醇再度的统合不可或缺羧特。

左图2. ACE2在大脾亦同-甲状腺关系紧张亦同系统对中的的起到示意左图

甲状腺关系紧张亦同I（Ang I； DRVYIHPFHL）充当ACE（一种二其会剂特羧其会剂酵素）的底常为，并被转变带进甲状腺关系紧张亦同II（Ang II； DRVYIHPF），这是当今RAS的主要活持续性其会剂。 ACE2甲醇并灭活甲状腺关系紧张亦同II，并化为甲状腺扩张其会剂甲状腺关系紧张亦同1-7（Ang 1-7； DRVYIHPF），该其会剂与Mas蛋白混合和/或甲醛为非活持续性其会剂。 红色上标指称示ACE甲醇亚基； 粉红色上标标示出ACE2甲醇亚基。其所指称不止，ACE2是一种非特异持续性糖类，可以甲醇多种其他底常为，例如Apelin。

尽管有不同之处，ACE和ACE2的功用相异；ACE从其底常为(二其会剂特其会剂酵素，DPP)中的获释一个碳端二其会剂，而ACE2则研磨一个(单羧其会剂酵素)。ACE2甲醇可在加氧酶和疏水或碱持续性碳除此以外侧羧特相互间优先脱水的底常为的其会剂。当AngI由ACE化为强效甲状腺收缩剂AngII时，ACE2可甲醇Ang I，化为推断为无活持续性的甲状腺关系紧张亦同1-9其会剂，然后可以通过ACE或其他其会剂酵素转变带进甲状腺扩张其会剂Ang1-7。另除此以外，ACE2可直接葡萄糖Ang II化为甲状腺关系紧张亦同1–7，其效率优于将Ang I转变带进甲状腺关系紧张亦同1–9。ACE2晶体骨架的分辨率标示出，这些底常为特异持续性关联性是由于色氨酸-273与底常为的碳除此以外侧演化成皂桥（Salt-bridger），导致ACE2中的混合囊比更大，而在ACE中的，该羧特被比更大的谷氨乙基胺羧特变为。虽然有已知的演化成Ang 1-7的酵素，例如奈科克林(neprilysin)、脯氨乙基内其会剂酵素24.26和thimet若无其会剂酵素，但ACE2的比对以外面背书了Ang 1-7的生常为讲授含义。这种其会剂已被证明与G均受体烯丙基蛋白Mas相互起到，内源性其甲状腺确保起到。ACE2还起到于其会剂Apelin-13和Apelin-36的碳除此以外侧，并在体除此以外以高甲醇效率从其中的研磨不止。Apelin衍生物首先为77个同一时间激亦同，后成品成36个其会剂的apelin-36；以外面均受体脱水研磨化为Apelin-13。Apelin-13系统对给药有助于毒素和小鼠低体温。有趣的是，Apelin-13 (F13A)的碳除此以外侧羧特的修饰失去了其降压起到，并以外面拮抗野生型号Apelin-13的起到，推断ACE2在Apelin其会剂葡萄糖中的有着起到。

ACE脱水Ang I须要要氯水化学键投身于。同样，ACE2活持续性也均受氯水化学键的闭环。然而，氯水化学键共存可减少ACE2对Ang I的脱水，但其会了AngII的甲醇。有人提不止氯化常为混合都会造成了活持续性亚基双键的或多或少推移，这种推移都会有助于或阻碍底常为混合。氯水化学键减少至超过100毫米勒，虽然仍处于人血中的荷尔蒙浓度，但已可减少ACE2对Ang I的研磨，减小了ACE2对AngII的研磨，。这将有着减少甲状腺收缩持续性的Ang II在十二指称脾中的局部浓度的起到，此部位甲状腺收缩持续性的Ang II和ACE2都有高准确度的对此，且细胞核除此以外氯水化学键准确度周期性更大。

3.2 .ACE2甲醇活持续性的其会剂和活化剂

各种ACE其会剂，如卡托科克和赖诺科克不直接影响ACE2的活持续性，而ACE2活持续性可被二其会剂Pro-Phe其会，并且据此现在开发了特定的ACE2其会剂，例如其会剂类似常为DX600和MLN 4760 ((S，S)-2-[1-磺酸-2-[3- (3，5-丙酮苄特)-3H-芳基4-特]-酮类特]-4-甲特酮类)。MLN 4760是第一个特于Ang I的碳端二其会剂(His-Leu)合理设计者的ACE2其会剂，有着低的效价(Ki=0.44 nM)和特异持续性。ACE2对ACE的反闭环中轴助长数据分析人员选择ACE2对动常为特本概念心甲状腺病因的也许直接影响。通过均受体质疗程或重组均受体开展ACE2疗程显然大幅提高了高体温、动脉粥样硬化和十二指称脾病因。特于电子双键的药常为抽样确定了两种ACE2其会剂化合常为(xanthenone和resorcinolnaphthalein)，才可中的度增强ACE2活持续性。然而，尚为不其实这些化合常为的特异持续性。

3.3 ACE2的其会剂酵素非依赖持续性功用

尽管ACE2作为其会剂酵素甲醇Ang II甲醇，但最近的数据分析暗示ACE2的跨鞘区也有着生常为讲授功用。2003年，结核病疫情更为严重威胁到世界，ACE2被比对为致病细菌结核病冠状流感病毒的功用蛋白。对此ACE2非甲醇活持续性等位特因体的细胞核只能只能容许结核病流感病毒，这暗示ACE2的其会剂酵素起到对于结核病流感病毒转至宿主细胞核不是必要的。与生常为讲授结果相吻合，骨架数据分析暗示，结核病冠状流感病毒Spike均受体接触ACE2甲醇亚特的亚亚特I的底端，但不直接影响亚亚特II，也不封闭其会剂酵素活持续性亚基。当结核病型号胃炎冠状流感病毒与ACE2直达时，ACE2的除此以外亚特被甲醇，而跨鞘亚特被内在化，使流感病毒颗粒-宿主细胞核以外面融为一体。因此，尽管详尽的功用仍不其实，但ACE2的跨鞘区与结核病冠状流感病毒-蛋白复合常为在结核病冠状流感病毒中的从细胞核鞘到细胞核质的发运有关。

左图3. ACE2的翻译后修饰； 有意识和剥落

SARS冠状流感病毒（SARS-CoV）以Clathrin均受体依赖持续性方式与ACE2混合并内在化，以使其转至细胞核。 鞘融为一体是通过糖类（例如胰糖类或furin糖类）Spike内源性其会，流感病毒RNA被获释到细胞核质中的，从而引发SARS均受到感染。 跨鞘糖类（ADAM17）研磨ACE2的细胞核除此以外近鞘区域，将甲醇活持续性的胞除此以外域获释到细胞核除此以外生存环境中的。 尚为不其实这种ACE2甲醇确实有助于SARS发病。

左图4. ACE2与B0AT1发运均受体的相互起到

ACE2与B0AT1发运均受体（SLC6A19）相互起到，这是十二指脾内膜核中的该发运均受体的极化内层对此所必要的。 尚为不其实ACE2的研磨确实有助于为B0AT1提供中的持续性。

毒素十二指称脾分离的Collectrin均受体质在先生收集管中的的对此数据分析。Collectrin与ACE2的碳除此以外侧有47.8%的同一持续性；然而，与ACE2相异，Collectrin缺乏活持续性羧其会剂酵素甲醇亚特（左图1）。初次报告记录了Collectrin统合在集合管内膜核的细胞核质中的，但以外面的数据分析暗示Collectrin主要统合在腰椎管状内膜核的刷状缘(管腔侧)。通过对小鼠的均受体质统合数据分析，偶然找到Collectrin是中的持续性发运均受体的不可或缺闭环遗传物质。Collectrin敲除小鼠的十二指称脾中的不止现诱发的中的持续性(酪氨酸和乙酰)。生化数据分析暗示，Collectrin与B0AT1中的持续性发运均受体混合，并对这些发运均受体在大脾腰椎膀胱先释放出所须要的细胞核内层的准确对此起不可或缺起到。尽管骨架相似，ACE2极为与十二指称脾中的的发运均受体混合，而是与十二指脾中的的发运均受体混合，在十二指脾中的ACE2高度对此，被释放出。而ACE2的这一功用与其其会剂酵素活持续性毫无关系，其其会剂酵素活持续性不是与发运均受体选取所必要。

左图1.ACE，ACE2和Collectrin的域骨架

每种均受体都是带有路径其会剂的I型号统合均受体，用灰色对此，而跨鞘亚特则用黑色对此。镁混合特序（HEMGH）在ACE中的多次重复两次，在ACE2中的多次重复一次，并且设在黄色窗格对此的就是指称周边。ACE2和Collectrin相互间的就是指称区域以黄色对此。二进制指称的是每种人类文明均受体质中的的数。

4.ACE2对此的闭环

4.1 .ACE2的mRNA基因表达

ACE2原先是用到人类文明败血症持续性心室的cDNA文库复制的，而ACE2 mRNA准确度的对此则根据荷尔蒙和病理前提条件而动态推移。目同一时间越来越多的确凿证据暗示，ACE其会剂或AT1蛋白萘对RAS的其会起到都会上调ACE2mRNA的对此。其会皂皮质激亦同（或醛固酮）也许通过其会胰腺而减少了巨噬细胞核中的的ACE2 mRNA。纸制括Ang II、细胞核遗传物质和NF-κB在内的炎症路径也许都会其会ACE2mRNA。干扰亦同-γ和淋巴细胞核介亦同-4调低内膜核中的ACE2均受体质的对此。因此，炎症路径，纸制括Ang II、细胞核遗传物质和核遗传物质κB，才也许其会ACE2mRNA。

Ace2敲除小鼠胸腔肺部其会均受体质的上调。许多组织局部肺部减少了人和毒素缺血性中的ACE2的对此但在毒素特本概念数据分析中的，没有推论到缺血性中的ACE2均受体质准确度的推移。ACE2过度对此其会胸腔成纤维细胞核肺部其会的胶原分解。在肺部的胃骨骼肌细胞核中的，肺部中期的ACE2均受体质准确度升高，HIF（肺部其会遗传物质）-1α积累后的后期减少至接近特线准确度。因此，低氧前提条件下ACE2对此的基因表达只能只能无法明确，也许是生存环境或细胞核/器官依赖持续性的。以外环己烷维甲酸也标示出不止能大幅提高自发持续性高体温毒素的ACE2均受体质准确度。肾脏细胞核核遗传物质1β (HNF-1β，TCF2)讲授荷尔蒙的都一定都会基本上明白，是一种许多组织特异持续性mRNA遗传物质，其在人类文明中的的等位特因也许都会导致大脾囊肿、生殖器官畸形、胰腺萎缩和MODY5。在细胞核系中的，ACE2被比对为HNF-1β的直接靶均受体质，并非HNF-1α (TCF1)，并且在ACE2启动子交接处多个HNF-1β混合亚基。ACE2就是指称常为Collectrin设在靠近X性染色体上的ACE2亚基，也是HNF-1mRNA遗传物质的靶均受体质，纸制括胰腺β细胞核中的的HNF-1α和大脾内膜核中的的HNF-1β。因此，我们可以推断ACE2和Collectrin均受体质的对此是由HNF-1mRNA遗传物质协同闭环的。

4.2 .ACE2剥落和有意识

ACE2被比对为结核病冠状流感病毒蛋白，据引述，ACE2作为完整化学键和/或其跨鞘区在均受到感染时与结核病流感病毒除此以外壳一起被有意识，此内吞起到对流感病毒至关不可或缺。即使重组SARS内层配体 Spike均受体与ACE2相互起到时，有意识也能发生。现在有人提不止两种间接地，即Clathrin均受体依赖持续性和非依赖持续性结核病型号胃炎冠状流感病毒转至靶细胞核间接地。然而，ACE2细胞核质尾端的起到是有争议的；例如在另一项数据分析中的，ACE2细胞核质尾端的缺失极为直接影响结核病型号胃炎-CoV的转至，但它都会移向这一处理过程。与ACE相似，ACE2可均受到近鞘甲醇事件(剥落)的直接影响，获释甲醇活持续性胞除此以外亚特。佛波酯、水化学键霉亦同、内毒亦同、淋巴细胞核介亦同-1β或坏死遗传物质α可诱发该处理过程。剥落是由夹杂的“sheddase”，ADAM17(或TACE，坏死遗传物质-α转变成酵素；左图3)内源性，ADAM17-敲除细胞核中的，ACE2剥落减小。此除此以外，钙调均受体混合亚基在ACE2的胞质尾端部被比对，钙调均受体的其会减少ACE2胞除此以外亚特向养成上清液的获释（剥落）。尽管因为循环ACE2和残留的胞内亚特的起到尚为未确定，因为ACE2胞除此以外亚特剥落的荷尔蒙起到只能只能无法确定，但剥落其实与结核病型号胃炎-CoV细胞核的转至和复制有关，并且ADAM17其会剂可在体除此以外其会结核病型号胃炎-CoV的复制。

参考史料：

10.1007/s11427-020-1637-5?slug=abstract

(20)30183-5/fulltext

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